今年以來，新冠肺炎疫情席卷全球，美國在應(yīng)對疫情的同時，F(xiàn)DA的新藥審批依舊給力。4月，F(xiàn)DA陸續(xù)批出5款創(chuàng)新藥，包括4款生物藥和1款化學(xué)藥。

圖1：2000年至今FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)

  　　2020年4月，美國FDA批準(zhǔn)5款創(chuàng)新藥，其中包括治療1型神經(jīng)纖維瘤病的Koselugo、治療膽管癌的Pemazyre、治療HER2陽性乳腺癌的Tukysa、治療三陰乳腺癌的Trodelvy，以及治療帕金森病的Ongentys。獲批上市的新藥含金量極重，囊括多個突破性療法、多個首款。   　

全球藥物研發(fā)市場的趨勢風(fēng)口，在4月獲批的新藥上表現(xiàn)得淋漓盡致。一方面生物藥是目前全球最具投資價值的醫(yī)藥細(xì)分領(lǐng)域。憑借生物藥卓越的療效，2019年全球最暢銷10款藥物中有7款是生物藥，排在榜首的是“藥王”阿達(dá)木單抗。4月批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥有4款是生物藥，包括3款單抗和1款A(yù)DC藥物，可謂相當(dāng)亮眼。另一方面腫瘤藥市場火熱依舊。腫瘤因為發(fā)病機(jī)制的迥異，且患者人群龐大，是各大研發(fā)企業(yè)競相角逐的大蛋糕。4月批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥中抗腫瘤藥占80%，無論是罕見瘤種1型神經(jīng)纖維瘤病、膽管癌，還是高發(fā)瘤種乳腺癌，讓患者擁有新希望。   　　

表1：FDA批準(zhǔn)新藥的詳細(xì)信息

零的突破   　　

Koselugo（selumetinib）   　　

4月10日，美國FDA批準(zhǔn)阿斯利康的激酶抑制劑Koselugo（selumetinib）上市，用于2歲及2歲以上患有1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）的兒童治療癥狀性、無法手術(shù)切除的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）。Koselugo是1型神經(jīng)纖維瘤病領(lǐng)域的突破，成為首款獲得FDA批準(zhǔn)用于治療該病的藥物。此前，Koselugo已獲得FDA授予的孤兒藥資格、罕見兒科疾病用藥、突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評資格等資格認(rèn)定。目前，該藥也已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了上市申請。  

1型神經(jīng)纖維瘤病是一種罕見的、令人衰弱的遺傳病，大約3000～4000個新生兒就有1個患病。30%-50%左右的1型神經(jīng)纖維瘤病患者神經(jīng)鞘內(nèi)會生長叢狀神經(jīng)纖維瘤。這些叢狀神經(jīng)纖維瘤可引起很多臨床問題，如疼痛、運動障礙、氣道功能障礙、腸/膀胱功能障礙和畸形。此次批準(zhǔn)主要基于美國國家癌癥研究所的一項臨床試驗。試驗結(jié)果表明，Koselugo作為口服單藥治療的總緩解率（ORR）達(dá)66%（50例患者中有33例確診為部分緩解），這些患者中，82%的患者緩解持續(xù)時間達(dá)到了12個月或更長。   　　

Koselugo的活性成分selumetinib是一款選擇性MEK1/2激酶抑制劑，MEK是RAS/MAPK信號通路中的關(guān)鍵蛋白激酶，而NF1的發(fā)病正是由于NF1基因突變擾亂了RAS/MAPK信號通路所導(dǎo)致的腫瘤生長。目前，由阿斯利康申報的selumetinib膠囊已獲得我國臨床默示許可，用于3歲及3歲以上兒童和青少年患有癥狀性和/或進(jìn)展性、無法手術(shù)的1型神經(jīng)纖維瘤相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤治療。   　　

表2：selumetinib膠囊獲批臨床信息

信達(dá)再下一城   　　

Pemazyre（pemigatinib）   　　

4月20日，信達(dá)生物宣布，美國FDA加速批準(zhǔn)其合作伙伴Incyte公司靶向抗癌藥Pemazyre（pemigatinib）上市，用于治療既往接受過治療、采用FDA批準(zhǔn)方法檢測的具有FGFR2基因融合或其他重排且不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者。Pemazyre沖膽管癌傳統(tǒng)治療的困境，是首款獲得批準(zhǔn)用于治療膽管癌的靶向藥物。此前，Pemazyre已獲得FDA授予的突破新療法、孤兒藥、優(yōu)先審批等多項資格認(rèn)定。  

優(yōu)異的臨床試驗數(shù)據(jù)為Pemazyre獲批奠定堅實的基礎(chǔ)。在一項名為FIGHT-202的國際多中心、開放性、單臂2期臨床研究中，Pemazyre治療存在FGFR2融合/重排患者的客觀緩解率達(dá)35.5%，疾病控制率超過80%，且起效迅速、作用持久。Pemazyre為膽管癌患者帶來更高質(zhì)量生存的希望。   　　

2018年末，信達(dá)生物和Incyte公司就Incyte的3個臨床階段候選藥物達(dá)成了戰(zhàn)略合作，包括pemigatinib、itacitinib和parsaclisib。信達(dá)生物擁有以上3個藥物在中國（包括香港/澳門、臺灣地區(qū)）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。pemigatinib國內(nèi)已啟動2期臨床試驗，信達(dá)生物在2020年3月宣布pemigatinib完成中國首例患者給藥。   　

　“女性殺手”組合藥   　　

Tukysa（tucatinib）   　　

4月18日，西雅圖遺傳學(xué)公司宣布，其靶向抗癌藥Tukysa（tucatinib）獲得美國FDA批準(zhǔn)，與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合使用，治療此前已接受至少一次抗人表皮生長因子受體-2（HER2）療法的晚期無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性的乳腺癌成人患者，包括發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者。Tukysa是一種靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），此前已獲得FDA授予的孤兒藥資格、突破性藥物資格和優(yōu)先審查。相比FDA目標(biāo)行動日期提前了4個月獲批的Tukysa目前也在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查。  

乳腺癌是著名的“女性殺手”，發(fā)病率占據(jù)女性惡性腫瘤首位。據(jù)統(tǒng)計，我國每年新增乳腺癌患者近30萬人左右，其中HER2陽性占15%～25%。此次批準(zhǔn)得到名為 HER2CLIMB 的臨床試驗數(shù)據(jù)支持。數(shù)據(jù)表明，與曲妥珠單抗+卡培他濱方案相比，Tukysa三藥方案將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低了46%，顯著延長了無進(jìn)展生存期、總生存期，客觀緩解率提高將近一倍（40.6% vs 22.8%），對于腦轉(zhuǎn)移患者中，Tukysa三藥方案同樣顯示優(yōu)秀的療效。   　　

Tukysa的活性藥物成分tucatinib，這是一種口服生物有效的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對HER2具有高度選擇性。HER2是治療乳腺癌的重要靶點，雖然目前尚未有國產(chǎn)HER2抗體獲批，但HER2市場競爭激烈，申報HER2抗體的企業(yè)已超過20家，包括復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、嘉和生物等，廣度涉及單抗、雙抗、ADC藥物。   　　

表3：國內(nèi)HER2靶點藥物研發(fā)情況（部分）

ADC藥物持續(xù)火爆   　　

Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）   　　

4月22日，美國FDA正式批準(zhǔn)Immunomedics公司的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy），用于治療至少接受過兩次轉(zhuǎn)移性疾病治療的三陰性乳腺癌成人患者。Trodelvy是獲得FDA批準(zhǔn)的首款治療三陰乳腺癌的抗體偶聯(lián)藥物，也是全球首個獲批的靶向人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（Trop-2）的抗體偶聯(lián)藥物。此前，F(xiàn)DA授予了Trodelvy突破性藥物資格、快速通道和優(yōu)先審查。  

三陰乳腺癌是乳腺癌的一種分型，特指雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長因子受體均呈陰性的乳腺癌患者，在乳腺癌學(xué)界有最難治且最“毒”分型的惡稱。此次批準(zhǔn)基于一項納入了108例既往至少接受過2種標(biāo)準(zhǔn)化療進(jìn)展復(fù)發(fā)的晚期三陰乳癌患者的多中心、單臂的2期臨床試驗數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，Trodelvy單藥治療整體緩解率為33.3%，最佳臨床獲益率高達(dá)45.4%，中位緩解持續(xù)時間為7.7個月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為5.5個月。更甚，其三期ASCENT臨床試驗因結(jié)果數(shù)據(jù)驚艷，已在今年4月提前終止。   　　

自從2019年美國FDA連續(xù)批出3款A(yù)DC藥物，ADC打了場“翻身仗”，如今已成為火爆全球的研究領(lǐng)域。至今，包括sacituzumab govitecan在內(nèi)，全球已有9款A(yù)DC藥物獲批上市，恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine）作為首個ADC藥物今年1月在中國上市，不少國內(nèi)藥企也紛紛布局，其中研發(fā)進(jìn)展最快的是百奧泰的BAT8001。   　　

表4：已上市ADC藥物信息

帕金森病又一新藥   　　

Ongentys（opicapone）   　　

近日，Neurocrine Biosciences公司宣布，美國FDA批準(zhǔn)Ongentys（opicapone）作為左旋多巴/卡比多巴輔助治療藥物，治療經(jīng)歷“關(guān)閉”期的帕金森病患者。Ongentys是首款獲得FDA批準(zhǔn)的可減少“OFF”期時間且不會引起運動障礙的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑。該藥最早由BIAL Pharmaceuticals公司研究開發(fā)，并于2016年6月在歐盟上市。2017年Neurocrine Biosciences公司在BIAL Pharmaceuticals公司手中獲得美國和加拿大的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利；2018年，復(fù)星醫(yī)藥獲得opicapone在中國市場的獨家權(quán)利。  

帕金森病是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前尚未徹底治愈的方法。左旋多巴是治療帕金森b病最常見有效的藥物，但是，隨時間推移與病情的發(fā)展，左旋多巴的最佳作用不能發(fā)揮，會導(dǎo)致PD癥狀（運動和非運動）重新出現(xiàn)，這些時期被稱為“OFF”期。“OFF”期PD運動癥狀增加，如震顫、運動減慢和行走困難，會擾亂患者進(jìn)行日?；顒拥哪芰Γ鳲ngentys可以有效延緩“OFF”事件的出現(xiàn)。   　　

Ongentys的有效性和安全性在大量臨床試驗數(shù)據(jù)中得到驗證，其中BIPARK-1和BIPARK-2兩項3期臨床試驗數(shù)據(jù)均表明，與安慰劑相比，患者接受50mg Ongentys治療后顯著減少了從基線到第14/15周的“OFF”時間。與安慰劑組相比，從基線到第14/15周，患者無運動障礙的“ON”時間也有所增加。   　　

資料來源：FDA官網(wǎng)、企業(yè)公告、米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫   　　

注：如有錯漏，敬請指正