在ARISTOTLE決定性臨床試驗結(jié)果公布和發(fā)表后，許多人預(yù)期新型抗凝藥阿哌沙班（Eliquis，輝瑞和百時美施貴寶）將會成為一個重磅炸彈。在經(jīng)歷了嚴(yán)格的審核之后，快速審批的希望破滅，阿哌沙班在FDA遲遲未獲批準(zhǔn)。最終該藥的審批較原定的截止日期推遲了9個月，這是PDUFA日期延長和FDA完全回復(fù)函雙重作用的結(jié)果。

ARISTOTLE試驗的初步結(jié)果提示阿哌沙班“有可能是同類產(chǎn)品中最好的，如果已發(fā)表的ARISTOTLE試驗數(shù)據(jù)可信的話。”

FDA當(dāng)時未披露延遲的原因，但現(xiàn)在FDA的文件表明，原來的PDUFA日期延長3個月，原因是出于對中國臨床試驗中不端行為的顧慮。一位資深的臨床研究中心管理人員，和另一位監(jiān)查員，“更改了原始記錄，掩蓋了違反臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的證據(jù)。”這最終導(dǎo)致FDA調(diào)查人員對中國36個研究中心中24個的數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑。

FDA審評員最終得出的結(jié)論是，有關(guān)問題對試驗結(jié)果沒有實質(zhì)性改變。

第二個主要問題是兩家公司無法證明患者接受了分配給他們的藥物，這最終導(dǎo)致了FDA的完全回復(fù)函。這可能導(dǎo)致巨大的問題，因為這項研究是雙模擬設(shè)計，這意味著患者有可能接受了兩種活性藥物，并因此有出血的高風(fēng)險；或有可能接受兩種安慰劑，因此有卒中的高風(fēng)險。

一位FDA官方寫道：如果FDA在公司提交NDA之前發(fā)現(xiàn)這些錯誤，那么“我們會拒絕接受。”

收到完全回復(fù)函后三個月，公司重新提交了NDA。FDA審評員隨之得出結(jié)論，試驗的主要結(jié)果有效，于是該藥在2012年12月28日獲得批準(zhǔn)。

盡管在ARISTOTLE試驗中，阿哌沙班與死亡率統(tǒng)計學(xué)顯著性降低有關(guān)，但這個邊緣性的結(jié)果（p=0.047）對FDA來說不夠強大。

“死亡率結(jié)果（全因死亡率的優(yōu)勢）不如主要終點和大出血結(jié)果那么強。”審評員稱，并指出，F(xiàn)DA的統(tǒng)計學(xué)審評員計算出，華法林組只要少一例死亡就會否定掉阿哌沙班優(yōu)勢的統(tǒng)計學(xué)顯著性。

輝瑞和BMS發(fā)表了以下聲明：

百時美施貴寶和輝瑞致力于在所有臨床開發(fā)項目中實現(xiàn)最高水平的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，并堅持臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的原則。為了答復(fù)FDA對Eliquis的完全回復(fù)函，兩家公司進行了大量的分析，以確認(rèn)ARISTOTLE試驗中盡管存在藥品發(fā)放錯誤，但發(fā)生率非常低，不影響試驗的結(jié)果測定。完全回復(fù)函中的問題都已得到令FDA滿意的解決，Eliquis在再提交PDUFA日期2013年3月17日之前，即2012年12月28日獲得了FDA的批準(zhǔn)。施貴寶和輝瑞相信，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Eliquis降低以非瓣膜性房顫患者卒中和全身栓塞風(fēng)險，這反映了Eliquis在該適應(yīng)癥方面臨床數(shù)據(jù)的強度。

加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)中心的心臟病專家Ethan Weiss高度相信，糾纏于死亡率問題會混淆視聽。作為阿哌沙班的堅定支持者，他印象最深刻的是藥物的安全性。在ARISTOTLE試驗中，腦出血（抗凝治療最可怕的并發(fā)癥）的發(fā)生率低與阿哌沙班相關(guān)，這就意味著“阿哌沙班是明顯的贏家。”

節(jié)譯自：Forbes，原文：http://www.forbes.com/sites/larryhusten/2013/06/21/roller-coaster-path-to-approval-for-eliquis-uncovered-by-fda-documents/