“4+7”藥品帶量采購(gòu)后，許多生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品將要面臨價(jià)格戰(zhàn)。不少企業(yè)考慮和研究布局新3類。那么，目前新3類的注冊(cè)和上市情況是怎樣的呢？

2018年，首次有產(chǎn)品以化學(xué)藥品新注冊(cè)分類3類上市獲批。2018年國(guó)家藥品監(jiān)管局共批準(zhǔn)了化學(xué)藥品新3類產(chǎn)品3個(gè)，且都是注射劑。除了布洛芬注射液之外，氟比洛芬酯注射液和鹽酸右美托咪定注射液都已有國(guó)產(chǎn)生產(chǎn)廠家在國(guó)內(nèi)上市。

本文將回顧這3個(gè)產(chǎn)品的上市歷程，了解目前已上市的新3類產(chǎn)品在注冊(cè)歷程中的臨床研究狀況，為未來的相關(guān)注冊(cè)提供啟示。

新3類政策細(xì)節(jié)三問

問1：原研藥品在國(guó)外的申報(bào)資料是否完善？

根據(jù)化學(xué)藥品新3類定義，新3類藥品應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。原研藥品指境內(nèi)外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。

這意味著如果原研藥品在國(guó)外的申報(bào)資料不完善，有可能在國(guó)內(nèi)就要做驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。

問2：是否需要做人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)？

化學(xué)藥品新注冊(cè)分類新3類藥品和新4類一樣，申請(qǐng)人進(jìn)行自我評(píng)估后，在能夠確保受試者安全的前提下，可進(jìn)行BE試驗(yàn)備案，待完成BE試驗(yàn)后，直接提出上市注冊(cè)申請(qǐng)。

根據(jù)2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)），舊3類并不需要做生物等效性試驗(yàn)，但舊3類藥需進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。避孕藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少500例12個(gè)月經(jīng)周期的開放試驗(yàn)。只有局部用藥且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑、不吸收的口服制劑兩種情況可免予進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究。

舊6類中的口服固體制劑才需要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18～24例，但是需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)。

因此，新3類完成生物等效性試驗(yàn)之后，是否還需要進(jìn)行100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，是大家所關(guān)注的。

問3：是否需要補(bǔ)人種差異相關(guān)研究？

2018年10月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)有效性和安全性數(shù)據(jù)有了定義。

有效性數(shù)據(jù)，主要包括境外關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和在中國(guó)開展的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，既要從整體上確證研究藥物的有效性，還要分析中國(guó)亞組與總體人群的一致性。

安全性數(shù)據(jù)，包括境內(nèi)外所有用于安全性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)，既要分析總體安全性，還要分析中國(guó)亞組與總體人群的一致性。

除了上述的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的有效性和安全性評(píng)價(jià)，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人還要符合中國(guó)藥品注冊(cè)管理要求，在匯總境內(nèi)外各類臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)包進(jìn)行完整分析的基礎(chǔ)上，對(duì)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確證研究藥物的有效性，并且遵循ICH關(guān)于接受國(guó)外臨床資料的種族影響因素（E5）要求，分析中國(guó)亞組與總體人群的一致性，以支持境外臨床試驗(yàn)結(jié)果外推至中國(guó)人群。這意味著如果進(jìn)口藥品沒有人種差異的研究，新3類產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)需要補(bǔ)人種差異相關(guān)的研究。

獲批產(chǎn)品上市經(jīng)驗(yàn)

氟比洛芬酯注射液（武漢大安）

關(guān)鍵注冊(cè)信息：

◎人體藥代動(dòng)力學(xué)研究（舊3類要求）

◎隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（舊3類要求）

◎生物等效性試驗(yàn)（舊6類要求）

根據(jù)《中國(guó)上市藥品目錄集》，2004年上市的北京泰德制藥股份有限公司的氟比洛芬酯注射液可視為參比制劑和標(biāo)準(zhǔn)制劑。

武漢大安的氟比洛芬酯注射液2010年是以舊6類申報(bào)，2013年獲批臨床，2013年和2014年共啟動(dòng)了兩個(gè)臨床，分別是24例的人體生物等效性試驗(yàn)和240例的Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)。

2014年以舊6類繼續(xù)申報(bào)生產(chǎn)，后遇2015年臨床自查核查，被迫公告撤回。

2016年補(bǔ)做人體藥代動(dòng)力學(xué)比較試驗(yàn)后，2017年武漢大安以新3類再次申報(bào)生產(chǎn)氟比洛芬酯注射液，2017年以“申請(qǐng)人主動(dòng)撤回并改為按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)完善后重新申報(bào)的仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)”為由進(jìn)入CDE第二十二批擬納入優(yōu)先審評(píng)名單。

2018年3月，武漢大安的仿制藥獲批，獲批的適應(yīng)癥為術(shù)后及癌癥的鎮(zhèn)痛，與北京泰德獲批的適應(yīng)癥一致。

2018年，氟比洛芬酯注射液補(bǔ)充申請(qǐng)，已經(jīng)被臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，獲批研究的適應(yīng)癥為術(shù)后及癌癥的鎮(zhèn)痛，但暫未查詢到相關(guān)的臨床研究，預(yù)計(jì)屬于上市后再研究的臨床觀察。

綜上所述，武漢大安的氟比洛芬注射液做了舊3類要求人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和舊6類的生物等效性試驗(yàn)才得以獲批上市。

鹽酸右美托咪定注射液（揚(yáng)子江）

關(guān)鍵注冊(cè)信息：

◎大量提供國(guó)外研究信息（包括不良反應(yīng)、藥物相互作用和藥代動(dòng)力學(xué)等）

揚(yáng)子江可以查詢到的信息是自2016年起就以新3類申報(bào)生產(chǎn)，暫未查到相關(guān)的臨床研究信息。

2018年6月獲批，適應(yīng)癥為用于行全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜；用于重病監(jiān)護(hù)治療期間開始插管和使用呼吸機(jī)病人的鎮(zhèn)靜，連續(xù)輸注不可超過24小時(shí)。

從《中國(guó)上市藥品目錄集》公布對(duì)揚(yáng)子江的鹽酸右美托咪定注射液的說明書來看，揚(yáng)子江的申報(bào)資料提供了很多國(guó)外研究報(bào)道的信息，包括不良反應(yīng)、藥物相互作用和藥代動(dòng)力學(xué)。

2016年揚(yáng)子江還申報(bào)了鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液上市，也是以新3類申報(bào)，2018年3月的審評(píng)結(jié)論是批準(zhǔn)臨床，但尚未查詢到相關(guān)的臨床研究信息。

若揚(yáng)子江真的沒有完成臨床試驗(yàn)就獲批上市，預(yù)計(jì)和揚(yáng)子江大量提供了國(guó)外的臨床綜述，以及右美托咪定屬于指南一線用藥、臨床療效確切安全有關(guān)。

布洛芬注射液（成都苑東）

關(guān)鍵注冊(cè)信息：

◎人體藥代動(dòng)力學(xué)研究（舊3類要求）

◎隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（舊3類要求）

◎生物等效性試驗(yàn)（舊6類要求）

布洛芬（Ibuprofen）是環(huán)氧化酶抑制劑，為非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs），具有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用。該品種由英國(guó)Boots公司研制，并于1969年首次在英國(guó)上市。上市后的幾十年中，國(guó)內(nèi)外主要使用的為口服和局部給藥劑型，直至2009年6月11日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Cumberland Pharmaceuticals公司研制的布洛芬注射液上市，該品種才作為靜脈給藥的注射劑型上市。

成都苑東和四川陽(yáng)光潤(rùn)禾在2013年起以化學(xué)藥品舊3.3類報(bào)產(chǎn)布洛芬注射液，4個(gè)受理號(hào)都在2015年臨床自查核查公告撤回。從藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)可得，成都苑東的布洛芬注射液在2013年啟動(dòng)了人體藥代動(dòng)力學(xué)研究、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和舊6類的生物等效性試驗(yàn)。

2016年成都苑東以新3類重新報(bào)產(chǎn)，2018年7月獲批生產(chǎn)，獲批適應(yīng)癥是用于成人治療輕至中度疼痛，作為阿片類鎮(zhèn)痛藥的輔助用于治療中至重度疼痛，以及用于成人發(fā)熱的退熱治療。

2018年9月申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)，目前補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)趯徳u(píng)審批中狀態(tài)。

此外，2014年成都苑東以新2類申報(bào)右旋布洛芬注射液，2016年6月已獲批臨床，但是暫未公開臨床研究信息。

小結(jié)<<<

“4+7”藥品帶量采購(gòu)后，許多生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品將要面臨價(jià)格戰(zhàn)，不少企業(yè)考慮布局新3類。但是，對(duì)于新3類產(chǎn)品是否需要啟動(dòng)臨床研究，尚未有定論。

從目前獲批的產(chǎn)品看，除了鹽酸右美托咪定注射液是國(guó)內(nèi)外上市多年的產(chǎn)品尚未確定注冊(cè)申報(bào)是否有啟動(dòng)臨床外，其余2個(gè)獲批的新3類產(chǎn)品都完成了人體藥代動(dòng)力學(xué)研究、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和的生物等效性試驗(yàn)才獲批上市。這意味著新三類的申報(bào)的第一家大概率都需要完成相關(guān)臨床試驗(yàn)，但是第二家上市的企業(yè)是否也要完成相關(guān)研究仍待觀察。

此外，2018年獲批的產(chǎn)品都是注射劑，口服藥的獲批仍是空白，口服藥的標(biāo)準(zhǔn)是否會(huì)和注射劑一致，仍待2019年有新產(chǎn)品獲批后再分析。