藥品作為一種特殊商品，在國(guó)民經(jīng)濟(jì)生活中發(fā)揮著重要作用，而我國(guó)制藥行業(yè)與發(fā)達(dá)國(guó)家存在巨大差距，從目前各大三甲醫(yī)院處方中原研藥獨(dú)占鰲頭的現(xiàn)狀便可窺見一斑。那么，我國(guó)仿制藥的“癥結(jié)”何在？本文以口服固體制劑為突破口，從產(chǎn)業(yè)鏈高度剖析解讀。

[第一階段]

申報(bào)臨床前的藥學(xué)研究

“兩個(gè)要求”有差距

1.對(duì)申報(bào)樣品生產(chǎn)規(guī)模的要求。發(fā)達(dá)國(guó)家是連續(xù)3批、每批至少10萬(wàn)片，這體現(xiàn)了工藝穩(wěn)定性和工業(yè)藥劑學(xué)，同時(shí)對(duì)研發(fā)資金提出要求。而我國(guó)對(duì)該點(diǎn)要求較為模糊，導(dǎo)致很多研發(fā)單位1萬(wàn)～3萬(wàn)片就申報(bào)了，甚至更少。

2.對(duì)溶出度的要求。溶出度試驗(yàn)是口服固體制劑重中之重的評(píng)價(jià)指標(biāo)，是撬動(dòng)制劑研發(fā)的“杠桿”，所以發(fā)達(dá)國(guó)家早在上個(gè)世紀(jì)90年代就提出“在有針對(duì)性的溶出度試驗(yàn)條件下（該針對(duì)性包含區(qū)分力、體內(nèi)外相關(guān)性等要素），仿制制劑3批樣品在多介質(zhì)中的溶出行為均應(yīng)與原研制劑一致”的研發(fā)要求，這一要求極大地促進(jìn)和迫使研發(fā)單位對(duì)制劑各個(gè)要素（原料藥、輔料、設(shè)備、工藝、人員等）開展深入研究。

2011年4月，我國(guó)也明確了這一要求，但之前僅按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的“三個(gè)一”（一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度）來(lái)要求。由于標(biāo)準(zhǔn)過低，使得研發(fā)單位無(wú)需細(xì)致的制劑開發(fā)便能符合要求并通過檢驗(yàn)復(fù)核。

溶出度試驗(yàn)“三個(gè)一”遠(yuǎn)不夠

首先，針對(duì)六類仿制制劑開發(fā)，照搬既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。由于既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很多均采用高轉(zhuǎn)速或高濃度表面活性劑或高溶解性介質(zhì)等沒有區(qū)分力的試驗(yàn)條件，使得仿制制劑開發(fā)難度大大減低，質(zhì)量也就難以匹敵原研制劑。既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之所以制訂得如此寬松，原因如下：

1.國(guó)內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與發(fā)達(dá)國(guó)家仍然存在差距，如《中國(guó)藥典（2010年版）》中的卡馬西平片為：槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min不得少于65%限度。而日本要求為：槳板法、75轉(zhuǎn)、在pH1.2、4.0、6.8和水共4種溶出介質(zhì)中，5分鐘均不得過60%和30分鐘均不得少于70%（因該藥物是治療窗狹窄藥物，故前點(diǎn)不能有“突釋效應(yīng)”）。

2.發(fā)達(dá)國(guó)家公開的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中很多是“煙霧彈”，包括原研企業(yè)申報(bào)的進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。取數(shù)批原研制劑樣品按以上標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，會(huì)發(fā)現(xiàn)很多產(chǎn)品呈現(xiàn)15～30min、85%以上結(jié)果。在這種沒有區(qū)分力的試驗(yàn)條件下去研制仿制制劑，往往會(huì)造成“對(duì)于部分患者（尤其中老年人群）安全無(wú)效”的臨床結(jié)果。之所以如此，蓋因該試驗(yàn)太重要：不會(huì)評(píng)價(jià)就不知仿制制劑研發(fā)的深度與程度，所以發(fā)達(dá)國(guó)家有所隱瞞。

遺憾的是，我們?cè)谶M(jìn)行進(jìn)口藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核時(shí)，相關(guān)機(jī)構(gòu)盲目迷信原研企業(yè)，不敢提出異議，而當(dāng)其后研發(fā)單位按照這些標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)時(shí)，便落入了“對(duì)方已經(jīng)設(shè)好的技術(shù)陷阱”。

其次，針對(duì)三類仿制制劑開發(fā)，各研發(fā)單位購(gòu)買來(lái)一批原研制劑后自行測(cè)得多條溶出曲線，由于沒有規(guī)范性，久而久之變成了走形式。

最后，由于尚未要求藥檢所復(fù)核多條溶出曲線，導(dǎo)致部分研發(fā)單位大膽造假。

建設(shè)性意見

1.國(guó)家設(shè)立專項(xiàng)基金（約1億元），針對(duì)市場(chǎng)主流的1000個(gè)品種購(gòu)買至少3批原研制劑樣品（包括三類仿制藥），逐步建立起《原研制劑多條溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)》和《原研制劑雜質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫(kù)》，并予以公布，以備企業(yè)仿制時(shí)和國(guó)家市場(chǎng)抽查時(shí)使用。

2.藥檢所抽查申報(bào)產(chǎn)品的多條溶出曲線真實(shí)性。此舉將極大縮減申報(bào)數(shù)量，因?yàn)樾枰钊氲闹苿┭芯糠侥苓_(dá)到，并將充分體現(xiàn)本行業(yè)的高科技價(jià)值所在。

3.對(duì)藥品上市后的市場(chǎng)抽查應(yīng)開展“多條溶出曲線”檢驗(yàn)，此舉將極大地促使制劑企業(yè)深入研究與控制工藝，從而使批批樣品質(zhì)量均一穩(wěn)定。

[第二階段]

臨床試驗(yàn)

BE試驗(yàn)不是“金標(biāo)準(zhǔn)”

針對(duì)仿制藥需開展生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）。通常采用24例受試者抽血、測(cè)得血藥濃度曲線來(lái)驗(yàn)證仿制制劑體內(nèi)行為與原研制劑一致。該試驗(yàn)即便真實(shí)成功，由于我國(guó)該試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)規(guī)模往往為2萬(wàn)～3萬(wàn)片（甚至更?。?，伴隨其后的工業(yè)放大，質(zhì)量很容易發(fā)生偏移，到了臨床很可能與原研制劑品質(zhì)相差甚遠(yuǎn)。

同時(shí)，我們還應(yīng)清醒地認(rèn)識(shí)到，BE試驗(yàn)不是“金標(biāo)準(zhǔn)”。該試驗(yàn)在我國(guó)一般采用年輕健康男性作為受試者，是人體最佳狀態(tài)，其體內(nèi)環(huán)境與中老年人有較大差異，而臨床患者卻多為中老年人。

體外溶出曲線是必須的

越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道稱：通過BE試驗(yàn)的部分仿制藥臨床療效與原研藥依然有差距，除非該試驗(yàn)采用各年齡段、男女各半方式進(jìn)行。而日本國(guó)家藥監(jiān)局早在上個(gè)世紀(jì)90年代便已認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)，制訂了“兩手都要抓、兩手都要硬”的技術(shù)要求——強(qiáng)調(diào)體外溶出曲線比較的重要性與必須性。因?yàn)橹挥型ㄟ^多層次、多角度、多方面的體外溶出行為比對(duì)要求，才能使仿制藥企業(yè)深入研究制劑工藝與處方，從而使得仿制制劑內(nèi)在品質(zhì)無(wú)限趨近原研制劑。而且該法簡(jiǎn)便易行、科學(xué)合理、便于重現(xiàn)、難以造假。

筆者建議：國(guó)家設(shè)專項(xiàng)資金（約300萬(wàn)元/年），用于10個(gè)產(chǎn)品的BE試驗(yàn)復(fù)核，可分別查驗(yàn)5個(gè)申報(bào)品種（一經(jīng)發(fā)現(xiàn)研發(fā)造假，則應(yīng)嚴(yán)懲不貸）和5個(gè)市場(chǎng)流通品種（一經(jīng)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量有問題，則應(yīng)警告甚至撤銷文號(hào)）。

[第三階段]

工業(yè)放大

口服固體制劑的核心與難點(diǎn)就在工業(yè)放大，因?yàn)殡S著生產(chǎn)規(guī)模的放大，產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)極易發(fā)生偏移。發(fā)達(dá)國(guó)家規(guī)定：針對(duì)BE試驗(yàn)成功樣品的生產(chǎn)規(guī)模，今后放大10倍以內(nèi)的需采用多條溶出曲線予以驗(yàn)證，要求仿制制劑體外多條溶出曲線均需與原研制劑一致；如超出10倍，則應(yīng)重新進(jìn)行BE試驗(yàn)，隨后再以此為起點(diǎn)，可再放大10倍生產(chǎn)規(guī)模。

由于我國(guó)此前僅要求按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中“三個(gè)一”檢驗(yàn)合格即可，因此，工業(yè)放大時(shí)即便質(zhì)量發(fā)生偏移，企業(yè)也很難知曉。

[第四階段]

上市銷售、進(jìn)入臨床

國(guó)產(chǎn)仿制藥按既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎均合格，但部分產(chǎn)品臨床表現(xiàn)差強(qiáng)人意，結(jié)果導(dǎo)致醫(yī)生與患者對(duì)整體國(guó)產(chǎn)仿制藥產(chǎn)生質(zhì)疑，從而引申出藥品招標(biāo)時(shí)的無(wú)奈之舉——“一品雙規(guī)”。這也直接促使原研藥占據(jù)了大部分高端市場(chǎng)，實(shí)現(xiàn)“高舉高打”的戰(zhàn)略。反觀國(guó)產(chǎn)制劑中出口至國(guó)際高端市場(chǎng)的僅鳳毛麟角，這也充分證明我國(guó)制劑基礎(chǔ)極為薄弱。

評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的收獲

國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局早已意識(shí)到這一點(diǎn)，自2008年起開展了“國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”，力爭(zhēng)通過“探索性研究”找到兩者在體外某項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)上的差距，而該指標(biāo)又與臨床療效息息相關(guān)，從而指明國(guó)產(chǎn)仿制制劑的努力方向。

為此，在全國(guó)藥檢系統(tǒng)內(nèi)開展了“采用體外多條溶出曲線比對(duì)法來(lái)評(píng)價(jià)我國(guó)已上市仿制制劑質(zhì)量”工作，結(jié)果表明：針對(duì)沒有制劑難度的品種（如BCS分類系統(tǒng)第一類藥物——高溶解/高滲透性）幾無(wú)差異，而針對(duì)有制劑難度的品種（如難溶性口服固體制劑、緩控釋制劑、腸溶制劑、pH值依賴型制劑、治療窗狹窄藥物制劑），我國(guó)已上市品種體外溶出行為與原研制劑一致的寥寥無(wú)幾，很多存在顯著性差異，這充分揭示了臨床上的差異性。

在2014年中國(guó)藥品質(zhì)量安全年會(huì)（暨2013年國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)交流會(huì)）上，中檢院專家在“主會(huì)場(chǎng)報(bào)告：化學(xué)藥品質(zhì)量共性問題分析”中闡述道：“近年來(lái)各藥檢所在評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)國(guó)產(chǎn)固體制劑的溶出曲線與參比制劑/參比曲線存在較大差異，如何合理有效地解釋、評(píng)價(jià)溶出曲線已經(jīng)成為評(píng)價(jià)固體口服制劑有效性的瓶頸。”同時(shí)，在國(guó)家食藥監(jiān)總局網(wǎng)站的“十二五規(guī)劃解讀”中也有相同描述：“仿制藥與原研藥相比質(zhì)量存在一定的差距。對(duì)此情況，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局開展了上市藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)性驗(yàn)證工作。結(jié)果顯示，仿制藥總體質(zhì)量有保證，但部分產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標(biāo)上，這兩項(xiàng)指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)。”以上可謂是7年評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作的最大收獲。

標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力

從上可知，由于我國(guó)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)要求低（“三個(gè)一”），導(dǎo)致結(jié)果合格、企業(yè)也就不知曉努力方向。所以，我們應(yīng)充分利用“標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力”的主旨——只有制訂出客觀合理的“高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求”的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，方能撬動(dòng)和推動(dòng)企業(yè)進(jìn)行深入的研發(fā)與質(zhì)控，從而制造出高品質(zhì)的仿制藥。

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1.GMP：該項(xiàng)工作的實(shí)質(zhì)是，首先研制出如何生產(chǎn)高品質(zhì)藥品的方法，隨后為了確保每批藥品質(zhì)量均一穩(wěn)定，通過嚴(yán)格控制與設(shè)定/設(shè)計(jì)好工藝藥劑學(xué)中關(guān)鍵性生產(chǎn)要素的波動(dòng)窗來(lái)實(shí)施（即通常所說的QbD），而對(duì)于終產(chǎn)品的檢測(cè)就采用體外多條溶出曲線，從而做到前后呼應(yīng)、相輔相成。但是，目前我國(guó)雖然已經(jīng)將硬件提高了，但由于未能研制出如何生產(chǎn)出高品質(zhì)藥品的工藝程序與優(yōu)良處方，作為軟件的“藥品質(zhì)量”仍然差強(qiáng)人意。

2.仿制藥申報(bào)程序中的其他要素：當(dāng)以上這些核心技術(shù)要素未能充分把握時(shí)，“現(xiàn)場(chǎng)考核”“CTD格式”“立卷審查”等手段都將成為空談。

3.國(guó)家在醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展中應(yīng)承擔(dān)的角色：國(guó)家在制藥行業(yè)的發(fā)展中應(yīng)起到“監(jiān)、幫、促”的作用，其中，國(guó)家在技術(shù)層面上的“閘門”與“指揮棒”作用尤為關(guān)鍵，如果專業(yè)導(dǎo)向錯(cuò)誤，就會(huì)使企業(yè)誤入歧途（如對(duì)雜質(zhì)研究的過度要求）；如果要求不到位，又會(huì)導(dǎo)致企業(yè)粗制濫造（如對(duì)溶出度試驗(yàn)重要性的認(rèn)知不清）。

[后記]以上觀點(diǎn)僅為個(gè)人思考與分析，不代表任何官方與單位觀點(diǎn)。筆者深知：專業(yè)問題“仁者見仁、智者見智”，如對(duì)雜質(zhì)和溶出度重要性的看待迄今國(guó)內(nèi)仍存在多種聲音與意見，孰是孰非難有定論，還是讓歷史做出回答吧。（本文作者就職于上海市食品藥品檢驗(yàn)所）