全面提高仿制藥的質(zhì)量是《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》（以下簡(jiǎn)稱“規(guī)劃”）的重要任務(wù)。近日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）宣布啟動(dòng)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作，并給出了一個(gè)明確的時(shí)間表：在2015年前完成納入國(guó)家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥的一致性評(píng)價(jià)，預(yù)計(jì)此次再評(píng)價(jià)涉及品種有500多種。SFDA還提出，對(duì)于未通過(guò)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的不予再注冊(cè)，注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。 

這一舉措一開(kāi)始就迎來(lái)了一片叫好之聲，上海藥品檢驗(yàn)所專家謝沐風(fēng)指出，此舉是從藥品質(zhì)量入手，可望能從根本上解決長(zhǎng)期束縛制藥行業(yè)的“多、小、散、亂”的“頑疾”。

然而碰頭彩過(guò)后，中國(guó)醫(yī)科院藥物研究所副所長(zhǎng)杜冠華冷靜地指出，仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作，聽(tīng)起來(lái)很好，做起來(lái)難度其實(shí)非常大。

有專家指出，要避免像當(dāng)年中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)那樣高標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)要求的開(kāi)始，卻雷聲大雨點(diǎn)小的結(jié)局，在仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作開(kāi)始的時(shí)候，先做好頂層設(shè)計(jì)，才是最關(guān)鍵的橋段。

合格的無(wú)效藥

近些年，從SFDA公布的質(zhì)量公告來(lái)看，我國(guó)藥品抽驗(yàn)不合格率極低。按道理說(shuō)，這應(yīng)該說(shuō)明我國(guó)藥品的質(zhì)量是有保證的。但業(yè)內(nèi)人士卻指出，我國(guó)已上市的部分仿制藥質(zhì)量與原研藥療效相比相差甚遠(yuǎn)，在臨床上的表現(xiàn)更是差強(qiáng)人意，相當(dāng)一部分屬“安全、無(wú)效”和“安全、不怎么有效”。

杜冠華一語(yǔ)點(diǎn)破：這其中的主要原因是我國(guó)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定的較低，國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)幾乎無(wú)需進(jìn)行深入的研究既可達(dá)標(biāo)。

杜冠華認(rèn)為，現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是控制成分，控制含量，控制外觀性狀，這其實(shí)是追求末節(jié)而不是根本，只反映了藥品的一個(gè)側(cè)面，而真正的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要做的是仿制藥能夠與原研藥一樣做到藥效穩(wěn)定、一致。而我國(guó)的仿制藥，能做到化學(xué)等同已非易事，根本無(wú)從提起做到生物等同、安全等同、臨床等同。

一直以來(lái)，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為“我國(guó)部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距”。這一看法在進(jìn)行了4年的“全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”中進(jìn)行的“探索性研究”中已被證明。此次結(jié)果顯示，部分產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標(biāo)上，而這兩項(xiàng)指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)。研究人員僅在體外實(shí)驗(yàn)中就已發(fā)現(xiàn)，仿制藥制劑的體外多條溶出曲線與原研品皆相差甚遠(yuǎn)。研究人員指出，如果體外溶出曲線都相差甚遠(yuǎn)，可以想見(jiàn)，這樣的仿制藥與原研藥在體內(nèi)生物利用度上的差距會(huì)有多大。

專家指出，我國(guó)對(duì)于藥品質(zhì)控指標(biāo)的要求并不能完全揭示內(nèi)在質(zhì)量的差距。例如，在我國(guó)日前的評(píng)價(jià)體系中，溶出度試驗(yàn)僅是采用一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，一個(gè)限度來(lái)控制，與日美發(fā)達(dá)國(guó)家相比，顯得簡(jiǎn)單也不盡完善。

一位在某藥企從事仿制藥物研發(fā)的研究人員告訴《醫(yī)藥經(jīng)理人》，他在對(duì)原研藥和國(guó)產(chǎn)首家或具有市場(chǎng)代表性仿制藥的溶出（釋放）曲線對(duì)比研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，大部分國(guó)產(chǎn)的仿制藥僅僅只有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的介質(zhì)的曲線能與原研藥達(dá)到一致，其他介質(zhì)的f2值基本上達(dá)不到50（f2因子需大于50），特別是難溶性藥物，相似因子值更低。

謝沐風(fēng)指出，我國(guó)溶出度試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)擬定的出發(fā)點(diǎn)大多是“為了讓藥品合格”，這與發(fā)達(dá)國(guó)家“通過(guò)擬定嚴(yán)格的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或者說(shuō)擬定出能夠真正反映藥品內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)促使制藥企業(yè)進(jìn)行深入研究”的理念背道而馳。

藥品有效性問(wèn)題，是體現(xiàn)制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的核心所在。謝沐風(fēng)發(fā)現(xiàn)，《規(guī)劃》中有55處提到了“標(biāo)準(zhǔn)”的字眼，他認(rèn)為，唯有從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)入手才能徹底撬動(dòng)藥品品質(zhì)提升的理念。因?yàn)?ldquo;標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力”。

質(zhì)量門檻虛設(shè)

目前，我國(guó)市場(chǎng)95%左右的藥品均為仿制藥，是名符其實(shí)的仿制藥大國(guó)。SFDA發(fā)布的《2010年藥品注冊(cè)審批年度報(bào)告》顯示，2010年，我國(guó)批準(zhǔn)的仿制藥為651件，占批準(zhǔn)藥品注冊(cè)審請(qǐng)總數(shù)的73%。有專家指出，我國(guó)仿制藥的申報(bào)和批準(zhǔn)數(shù)量只能用“驚人”二字來(lái)形容，而其根本原因在于我國(guó)技術(shù)審評(píng)要求的技術(shù)門檻過(guò)低所致。拿最簡(jiǎn)單的樣品數(shù)為例，藥審部門要求藥廠提供中試規(guī)模為一萬(wàn)片，而在日本，則需要十萬(wàn)片。

在我國(guó)，一個(gè)仿制藥動(dòng)輒就有幾十家上百家生產(chǎn)。有業(yè)內(nèi)專家戲稱，如果一個(gè)產(chǎn)品有30家生產(chǎn)，那企業(yè)已無(wú)多少利潤(rùn)可言；若有50家生產(chǎn)，產(chǎn)品肯定被做爛了；到了100家，就只剩下價(jià)格肉搏了。而如能像日本和美國(guó)要求的那樣，仿制起來(lái)會(huì)有相當(dāng)?shù)碾y度，也不會(huì)出現(xiàn)一個(gè)產(chǎn)品有數(shù)十家，甚至是數(shù)百家生產(chǎn)，陷入低水平重復(fù)、惡性競(jìng)爭(zhēng)的窘境了。

專家指出，某些產(chǎn)品現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)體系未能揭示出國(guó)內(nèi)仿制藥與進(jìn)口原研藥內(nèi)在質(zhì)量上的根本差異，有的產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)不能有效的控制質(zhì)量，不能對(duì)違規(guī)投料，違反工藝生產(chǎn)或中成藥違法添加化學(xué)藥進(jìn)行有效的控制。企業(yè)之所以敢犧牲質(zhì)量，甚至不斷壓縮成本，最根本的原因也是因?yàn)?ldquo;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所設(shè)定的技術(shù)門檻太低、太寬泛”或是“評(píng)價(jià)體系制訂得不完善、不科學(xué)”。因?yàn)樵谒帣z所檢驗(yàn)都合格，因此，便無(wú)需精益求精、精耕細(xì)作，反之則敢大膽偷工減料、甚至弄虛作假了。

其實(shí)，我國(guó)仿制藥水平參差不齊還有其歷史原因的。在1996年之前，我國(guó)的仿制藥均是由各省衛(wèi)生部門批準(zhǔn)生產(chǎn)，當(dāng)時(shí)口服化學(xué)藥品不需要要做生物等效性試驗(yàn)。2002年，地方標(biāo)準(zhǔn)升為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)后，統(tǒng)一換發(fā)了文號(hào)，都變成了國(guó)藥準(zhǔn)字。而恰恰這部分地標(biāo)升國(guó)標(biāo)的仿制藥品種數(shù)量相當(dāng)龐大，正是一致性評(píng)價(jià)的一個(gè)重點(diǎn)。

1996年之后，雖然很多藥物是按照新藥批準(zhǔn)的，但其實(shí)這所謂的“新藥”大多數(shù)是仿制國(guó)外的藥物。這類品種都是按照法規(guī)做了一些“實(shí)驗(yàn)”，也未要求做生物等效性實(shí)驗(yàn)。而且監(jiān)管部門往往同時(shí)會(huì)批準(zhǔn)很多廠家生產(chǎn)。

2007年，我國(guó)修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》，之后上市的仿制藥，有些品種雖然完成了生物等效性研究，但由于當(dāng)時(shí)對(duì)對(duì)照藥的選擇沒(méi)有非常明確的規(guī)定，結(jié)果可能出現(xiàn)一種奇特的現(xiàn)象：一家仿制原研藥，達(dá)到了90％的生物利用度，按照等效批準(zhǔn)了，第二家仿制企業(yè)按照第一家做生物等效性實(shí)驗(yàn)，達(dá)到90％，雖然是等效了，但實(shí)際只相當(dāng)于原研藥80％的生物利用度。如此一家一家下去，結(jié)果生物利用度越仿制越低。

專家介紹說(shuō)，在國(guó)外，尤其是發(fā)達(dá)國(guó)家，仿制藥的管理是非常嚴(yán)格的，必須有專門部門對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)籌。仿制藥從研發(fā)到上市，除了不必做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)之外，無(wú)論是實(shí)驗(yàn)室條件、生產(chǎn)條件等都受到與品牌藥同樣嚴(yán)格規(guī)范。另外，為了證明仿制藥的臨床有效性和可接受性，必須單做生物等效性試驗(yàn)。

從事藥品檢驗(yàn)工作多年的謝沐風(fēng)認(rèn)為，由于技術(shù)門檻過(guò)低，我國(guó)仿制藥制劑的質(zhì)量水平不但比日本落后30年，比美國(guó)落后40年，甚至與近鄰印度仿制藥相比，也有10年的差距，而且這樣的差距還在不斷加大。

不能為評(píng)價(jià)而評(píng)價(jià)

《規(guī)劃》中多處強(qiáng)調(diào)要“加強(qiáng)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)研究，重點(diǎn)加強(qiáng)安全性指標(biāo)研究”和“堅(jiān)持安全第一”的原則。有專家指出，其實(shí)仿制藥迫在眉睫需解決的是有效性問(wèn)題。應(yīng)該將大政方針改為“重點(diǎn)加強(qiáng)安全性和有效性指標(biāo)研究”和“堅(jiān)持安全為核心、有效性為根本的原則”。

北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任梅丹根據(jù)協(xié)和醫(yī)院臨床研究認(rèn)為，我國(guó)仿制藥在質(zhì)控中存在以下幾個(gè)問(wèn)題：缺乏對(duì)已上市產(chǎn)品全面了解，質(zhì)控研究比較盲目；未能結(jié)合處方工藝特點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)全面質(zhì)控，只進(jìn)行簡(jiǎn)單的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法驗(yàn)證和檢驗(yàn)；仿制藥與上市藥的質(zhì)量差異對(duì)比研究工作不深入；選擇對(duì)照品較隨意，某些對(duì)照品本身的安全性，有效性和質(zhì)量可控性研究尚不充分；工藝放大研究不充分；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂缺乏針對(duì)性，或安全性檢查項(xiàng)目限度的依據(jù)不足。因此，一致性評(píng)價(jià)中如何找到同品種產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量上的差異是亟待解決的問(wèn)題。

據(jù)悉，國(guó)外一個(gè)成功的仿制藥從研發(fā)到獲批上市的流程平均也需要12～18個(gè)月的時(shí)間。在國(guó)內(nèi)，則時(shí)間相對(duì)短一些，如果企業(yè)在前期基礎(chǔ)、工藝等方面準(zhǔn)備充分的話，大概1年時(shí)間就可以上市。目前，我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的仿制創(chuàng)新大多只是簡(jiǎn)單的把人家的產(chǎn)品拿來(lái)模仿生產(chǎn)，而缺乏對(duì)仿制品種的篩選和新劑型、新工藝的應(yīng)用和開(kāi)發(fā)，其仿制創(chuàng)新能力也有待于提高。

謝沐風(fēng)指出，基于我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)能力和生產(chǎn)管理水平以及對(duì)仿制藥的認(rèn)知程度，不但仿制藥的醫(yī)藥學(xué)研究基礎(chǔ)比較薄弱，在原輔料來(lái)源的選擇、原料晶型控制、處方及工藝參數(shù)的篩選、試驗(yàn)穩(wěn)定性等方面的研究深度不夠。加之，個(gè)別藥品生產(chǎn)企業(yè)不嚴(yán)格執(zhí)行GMP要求，在起始物料選擇、生產(chǎn)過(guò)程以及終產(chǎn)品的控制上不夠嚴(yán)格，導(dǎo)致我國(guó)的仿制藥質(zhì)量參差不齊，甚至一些企業(yè)的仿制藥產(chǎn)品與原研藥相比，質(zhì)量和療效得不到有效保障。

謝沐風(fēng)介紹說(shuō)，根據(jù)他對(duì)《日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》的了解，我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作也必將是一個(gè)長(zhǎng)期系統(tǒng)的工程，需要浩繁縝密、艱苦卓絕的大量工作，絕非一蹴而就、輕而易舉能夠完成，故國(guó)家執(zhí)行者還需循序漸進(jìn)、穩(wěn)步推進(jìn)，同時(shí)也給企業(yè)一個(gè)緩沖期，一個(gè)適應(yīng)段，以達(dá)到科學(xué)和諧的發(fā)展。

杜冠華認(rèn)為，國(guó)家啟動(dòng)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作不能僅停留在一種愿望和理想狀態(tài)，不能為了評(píng)價(jià)而評(píng)價(jià)，而是真正要求仿制藥達(dá)到與被仿制藥的“一致性”：不僅化學(xué)等效，而且生物等效，治療等效，真正剔除“合格的無(wú)效藥”。

他特別強(qiáng)調(diào)，仿制藥的一致性和高質(zhì)量不是檢出來(lái)的，是通過(guò)研究生產(chǎn)出來(lái)的；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不是仿出來(lái)的，是根據(jù)具體情況和控制療效的目標(biāo)通過(guò)研究確定的；提高質(zhì)量水平不是提出要求就可以達(dá)到的，是鼓勵(lì)企業(yè)經(jīng)過(guò)認(rèn)真研究提高技術(shù)能力和水平實(shí)現(xiàn)的。

據(jù)悉，SFDA對(duì)于達(dá)到一致性評(píng)價(jià)要求的品種，會(huì)在定價(jià)、醫(yī)保、招標(biāo)等方面給予一定的政策扶持；對(duì)達(dá)不到要求的品種，堅(jiān)決予以淘汰，確?；舅幬锖团R床常用藥品的質(zhì)量。這項(xiàng)工作將和新版藥品GMP實(shí)施、新版藥典實(shí)施等相結(jié)合，與“十二五”規(guī)劃其他工作形成合力，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，優(yōu)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步提高藥品質(zhì)量。

SFDA局長(zhǎng)尹力已明確指出， 2013年年中和2015年年底，SFDA將牽頭對(duì)規(guī)劃執(zhí)行情況進(jìn)行中期評(píng)估和終期考核，評(píng)估和考核結(jié)果向國(guó)務(wù)院報(bào)告。

據(jù)悉，仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作已啟動(dòng)，即將組建“一致性評(píng)價(jià)辦公室”、設(shè)置在中檢院。

有研究人員笑言，如果評(píng)價(jià)完之后至少40%的藥廠倒閉，才算是真正有效的評(píng)價(jià)。

據(jù)悉，美國(guó)FDA藥品審評(píng)中心的仿制藥辦公室采用溶出曲線來(lái)評(píng)價(jià)藥品內(nèi)在質(zhì)量，這也是日本實(shí)施至今的“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”的出發(fā)點(diǎn)。謝沐風(fēng)建議我國(guó)對(duì)于仿制藥的研發(fā)、審評(píng)以及內(nèi)在質(zhì)量的評(píng)價(jià)，也能從國(guó)家的層面參照以上兩國(guó)的做法，采用溶出曲線的方式來(lái)評(píng)價(jià)，并同時(shí)提高溶出度試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)格溶出度試驗(yàn)參數(shù)，從而切實(shí)有效地提高國(guó)產(chǎn)仿制藥的品質(zhì)，力爭(zhēng)使其具有與進(jìn)口原研藥相同的生物等效性，并最終得以促進(jìn)我國(guó)工業(yè)藥劑學(xué)的發(fā)展，為國(guó)產(chǎn)仿制藥打入國(guó)際市場(chǎng)奠定基礎(chǔ)。

謝沐風(fēng)認(rèn)為，先知先覺(jué)的企業(yè)可以在國(guó)家具體舉措出臺(tái)、強(qiáng)制實(shí)施前率先行動(dòng)起來(lái)，對(duì)本公司已上市產(chǎn)品開(kāi)展與原研品的一致性評(píng)價(jià)工作，無(wú)論是在新藥研發(fā)申報(bào)或是對(duì)已上市品種進(jìn)行的二次開(kāi)發(fā)，皆應(yīng)盡可能在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，將以上涉及的關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)制訂得更為科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，一旦國(guó)家實(shí)施到該品種，便能經(jīng)得起“大浪淘沙”，脫穎而出，也能在市場(chǎng)銷售和學(xué)術(shù)推廣上“做文章”。

崔昕，《醫(yī)藥經(jīng)理人》雜志首席記者。