糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病常見的遠期并發(fā)癥，是糖尿病微血管病變的重要表現(xiàn)，也是導致患者失明的主要原因，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重的影響。

在診斷為糖尿病時，高達40%的2型糖尿病患者已經(jīng)有不同程度的糖尿病視網(wǎng)膜病變，而且發(fā)生率隨著糖尿病病程延長而增加。世界矚目的美國威斯康星糖尿病視網(wǎng)膜病變的流行病學研究（WESDR研究）顯示，超過60%的2型糖尿病患者以及幾乎所有1型糖尿病患者20年后都有不同程度的視網(wǎng)膜病變?？梢?，糖尿病視網(wǎng)膜病變是一個重大公共衛(wèi)生難題，亟需深入研究，以便預防和治療。

目前在研究中的糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物很多，但是它們主要作用于晚期階段，此時患者視網(wǎng)膜以及視力的損害已經(jīng)發(fā)生。在眾多藥物中，阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的藥物，可能是預防和治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的希望。

1 證據(jù)支持

有研究證實，視網(wǎng)膜病變時，視網(wǎng)膜局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，血管緊張素Ⅱ會增加視網(wǎng)膜血管的滲出，并通過上調(diào)血管上皮生長因子（VEGF）以及其他生長因子的活性而刺激新生血管的形成。動物模型發(fā)現(xiàn)，阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)與保護視網(wǎng)膜有關(guān)。小規(guī)模的短期臨床研究也證實了阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)對視網(wǎng)膜滲出的益處。這些研究均提示：阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)可能對糖尿病視網(wǎng)膜病變長期獲益。

EUCLID研究 EUCLID研究（胰島素依賴性糖尿病中應用賴諾普利的EURODIAB對照研究）顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療輕微降低了糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率，并顯著延緩血壓正常的1型糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變進程。但是，因為糖尿病視網(wǎng)膜病變并不是該研究主要終點，而且隨機分到賴諾普利組的患者的HbA1c基線水平要比對照組低，這一研究的數(shù)據(jù)并不具有結(jié)論性。

DIRECT項目 EUCLID研究出現(xiàn)了陽性結(jié)果后，DIRECT項目（糖尿病視網(wǎng)膜病變坎地沙坦試驗）確立，旨在進一步評價阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)對糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響。這一項目涉及到3個安慰劑對照的臨床試驗，以評價血管緊張素受體拮抗劑（ARB）坎地沙坦（32mg/d）對1型和2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率以及進展的影響。

DRECT研究共涉及5231例患者，是目前以糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)橹饕芯拷K點的最大的研究項目。對1型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的預防以及1型和2型糖尿病已發(fā)的視網(wǎng)膜病變的病程發(fā)展進行評估，隨訪至少4年。

該研究由3部分組成： DRECT-預防1，入組1421例1型糖尿病患者，平均年齡30歲，血壓正常，基線水平?jīng)]有視網(wǎng)膜病變；DRECT-保護1，入組1905例1型糖尿病患者，平均年齡32歲，血壓正常，基線水平上有輕中度的非增殖性視網(wǎng)膜病變；DRECT-保護2，入組1905例2型糖尿病患者，平均年齡57歲，血壓正常（＜130/85mmHg）或有正在治療的輕度高血壓（＜160/90 mmHg），基線水平上有輕中度的非增殖性視網(wǎng)膜病變。

 在DRECT-預防1中，坎地沙坦降低了視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率達18%。雖然主要的研究終點缺乏統(tǒng)計學差異。但是在得出這個結(jié)果后，對數(shù)據(jù)進行進一步分析，對糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生采取更嚴格的標準，發(fā)現(xiàn)坎地沙坦治療組明顯獲益(HR 0.65,P=0.0034)。對基線特征以及試驗過程中血壓水平的細小改變進行校正后，獲益相對減少但依然有顯著意義。

在DIRECT-保護1中，坎地沙坦對1型糖尿病患者的疾病進展與安慰劑相比沒有顯著的差異 (P=0.85)。在DIRECT-保護2，坎地沙坦組的視網(wǎng)膜病變進展減少了13%，但是沒有統(tǒng)計學差異(HR 0.87，P=0.20)。 然而，次要終點——視網(wǎng)膜病變回縮，坎地沙坦治療組增加了34% (HR 1.34，P=0.009), 對基線變異以及血壓進行校正后依然有統(tǒng)計學意義(P=0.015)。病變回縮僅見于輕度病變患者，提示了視網(wǎng)膜病變可能存在一個關(guān)鍵的“無法逆轉(zhuǎn)點”。

 雖然DIRECT沒有達到主要的研究終點，但是在1型和2型糖尿病患者都可以看到病情嚴重程度有下降的趨勢。對于這三個研究，另一個預定的終點——總糖尿病性視網(wǎng)膜病變早期治療研究（ETDRS）評分，坎地沙坦組同樣比對照組好，提示坎地沙坦治療對疾病有作用。

RASS研究 更進一步支持阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)對糖尿病視網(wǎng)膜病變獲益的證據(jù)來自腎素-血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)研究（RASS研究），該研究探討腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷是否可以減慢1型糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變進展。該研究的主要終點是糖尿病腎病，另一個預定的研究終點為視網(wǎng)膜病變。

RASS研究入組了223例無高血壓的1型糖尿病患者，平均年齡30歲。在基線水平，34%的患者沒有糖尿病視網(wǎng)膜病變，58%患者有輕度/早期的非增殖性視網(wǎng)膜病變，只有9%的患者有中重度非增殖性視網(wǎng)膜病變?；颊弑浑S機分配到血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利20mg/d，血管緊張素受體拮抗劑洛沙坦100mg/d、安慰劑組，3組的基線視網(wǎng)膜病變水平?jīng)]有顯著差異。

 研究終點是在ETDRS嚴重程度評分進展2級以上或3級以上。5年后，安慰劑組38%的患者視網(wǎng)膜病變進展，而依拉普利只有25%（P=0.02)，洛沙坦21%（P=0.008）。對平均血壓進行校正后差異依然顯著。

阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)對早期視網(wǎng)膜病變可能有益，特別是視網(wǎng)膜病變進展快的患者。

 2 臨床啟示

DIRECT沒有達到主要研究終點并不奇怪。因為受試人群要比日常中的患者年輕而且病情控制相對較好，所以視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率和進展要比預期低，4年時間或許尚不能顯示出獲益。然而，根據(jù)研究數(shù)據(jù)，可以看出，DIRECT試驗確實顯示出血管緊張素受體拮抗劑降低糖尿病視網(wǎng)膜病變風險的趨勢。

對于2型糖尿病患者進行2級預防，阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)或許能夠融入到現(xiàn)在的多因素干預策略中。因為很多糖尿病患者會發(fā)生高血壓，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑不但可以抗高血壓，同時也能預防糖尿病視網(wǎng)膜病變。

 最近的研究也進一步支持了阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)對早期視網(wǎng)膜病變可能有益，特別是視網(wǎng)膜病變進展快的患者。但值得注意的是，DIRECT中坎地沙坦用量相對較高，達到32mg/d，因此在臨床中，除了腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑外，可能還需要更進一步的治療。

對于1型糖尿病視網(wǎng)膜病變的預防，有待更進一步的深入研究，確定高風險人群，例如那些血糖控制不達標的患者，這類人群可能能從腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷中獲益。然而，目前的證據(jù)尚未證實在血糖、血脂控制好，血壓正常，蛋白尿正常的1型糖尿病患者要常規(guī)使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑。

糖尿病微血管并發(fā)癥仍然是死亡的重要原因，是造成長期經(jīng)濟負擔的一個重要原因，急需進行有效的預防。腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷的研究結(jié)果是令人鼓舞的。雖然目前尚不清楚腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷是直接作用于眼還是主要是通過對血壓的調(diào)控實現(xiàn)，但是這對日常醫(yī)療的影響不大。糖尿病患者的血壓控制目標相比普通人群的要求越來越嚴格，以上的研究為糖尿病患者使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑提供了依據(jù)。

 阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，不僅可降壓，亦成為防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的新希望。