我國生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展正處于快速上升期,而單克隆抗體藥物無疑是其中表現(xiàn)最為活躍的組成。2011年,全球單抗藥物的市場總量已經(jīng)達(dá)到628億美元,國內(nèi)市場規(guī)模超過10億元,并且每年以50%以上的速度遞增,高于國際單抗市場的增長速度。

全球重磅單抗歷年銷售額

目前,我國的單克隆抗體產(chǎn)業(yè)已經(jīng)形成了以北京、上海、西安以及武漢等產(chǎn)業(yè)化基地,而單克隆抗體也發(fā)展到了第四代,我國已經(jīng)上市的十幾個單抗藥物多為鼠源性,正在研究中的多為嵌合或者人源化單抗,而全人源單抗還沒有。而在全球的單克隆抗體市場,全人源化單克隆抗體是其未來的發(fā)展方向。在FDA批準(zhǔn)上市的80多種基因工程和抗體工程產(chǎn)品中,抗體類產(chǎn)品有26種,其中18種為人源化抗體。目前基本上所以有關(guān)抗體的制藥技術(shù)都被歐美國家壟斷,致使國內(nèi)制藥企業(yè)在抗體藥物研發(fā)方面?zhèn)涫艹钢狻?012年10月23-24日,"2012生物制藥工程論壇"在上海萬豪虹橋大酒店召開,近二十位嘉賓就生物制藥工程工藝發(fā)表了精彩的演講,圍繞生物制藥研發(fā)和生產(chǎn)過程中的技術(shù)要點(diǎn)、生產(chǎn)關(guān)鍵工藝等問題與參會者展開了深入探討。大家一致認(rèn)為:我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)化的主要限制因素有三個方面:動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)、抗體大規(guī)模純化及藥物質(zhì)量分析和質(zhì)量保證。

動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)已成為各個國家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化的核心競爭點(diǎn)

動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)在抗體、重組蛋白和病毒疫苗等生物醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)和工業(yè)化生產(chǎn)中具有廣泛的應(yīng)用,動物細(xì)胞表達(dá)藥物已經(jīng)成為當(dāng)今生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主流。由于動物細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)品需求的緊迫性和生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性,大大促進(jìn)了動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)的深入研究與發(fā)展。當(dāng)前動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)已成為各個國家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化的核心競爭點(diǎn)。

動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)生產(chǎn)蛋白或抗體的工藝選擇,應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品特點(diǎn)、工藝難度與工藝研發(fā)時間,以加速其產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)程。當(dāng)前,在被FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)產(chǎn)品以及公開發(fā)表的生產(chǎn)工藝中,占有主流優(yōu)勢的是攪拌式生物反應(yīng)器懸浮培養(yǎng),工藝設(shè)計(jì)是流加或灌流培養(yǎng)。其大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)所面臨的挑戰(zhàn)是:獲得最大生產(chǎn)力的同時注重維持產(chǎn)品的質(zhì)量,去除所有培養(yǎng)環(huán)境中外源因子的污染,更為精確有效的工藝控制手段,規(guī)?；囵B(yǎng)中氧氣的限定與溶解CO2濃度累積的控制等。

我國動物細(xì)胞工程行業(yè)起步晚,目前上市產(chǎn)品數(shù)量和種類少,工程細(xì)胞株表達(dá)水平低,工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模小,最大規(guī)模只有3000L.華東理工大學(xué)生物反應(yīng)器工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室譚文松教授在"2012生物制藥工程論壇"演講中指出:“我國動物細(xì)胞生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨諸多瓶頸,如細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)工藝技術(shù)落后,受產(chǎn)能和成本制約嚴(yán)重;無血清培養(yǎng)基、生物反應(yīng)器和原輔料等過分依賴進(jìn)口;表達(dá)產(chǎn)物質(zhì)量低,標(biāo)準(zhǔn)缺失;分工不夠明確,產(chǎn)學(xué)研用合作嚴(yán)重不足,對相關(guān)人才培養(yǎng)和儲備遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。而根本問題在于忽視工程問題,輕視工程研究。”

針對如上問題,譚教授也提出了自己的建議,他認(rèn)為:“我國應(yīng)該致力于各種無血清無蛋白培養(yǎng)基開發(fā)和生產(chǎn),加大力度進(jìn)行工程細(xì)胞株的代謝工程改造以早日擁有真正屬于中國的CHO工程細(xì)胞,也需加強(qiáng)對細(xì)胞培養(yǎng)過程的理解和優(yōu)化,提高抗體表達(dá)速率,開發(fā)高產(chǎn)量、高質(zhì)量的細(xì)胞培養(yǎng)工藝。在生物反應(yīng)器放大和強(qiáng)化技術(shù)方面,應(yīng)致力于突破千升級、萬升級動物細(xì)胞生物反應(yīng)器的設(shè)計(jì)、制造和操作,重視培養(yǎng)過程計(jì)算機(jī)實(shí)時監(jiān)測和控制技術(shù),更好地理解生物反應(yīng)器中的代謝規(guī)律,滿足高密度培養(yǎng)過程的需要。”

北京天廣實(shí)生物技術(shù)有限公司副總經(jīng)理葉培在報告中也提到,在動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)工藝開發(fā)過程中,需要從生產(chǎn)過程工藝、培養(yǎng)條件參數(shù)設(shè)置和罐體控制三個方面進(jìn)行優(yōu)化,包括設(shè)備的配置、攪拌槳設(shè)計(jì)、sparger選擇和流加條件、溶解氧、氣體流量、代謝產(chǎn)物等方面,是一個涉及到生物、化工、機(jī)械等的綜合學(xué)科知識。

抗體下游純化成本已占45%到70%高質(zhì)量純化工藝研究刻不容緩

隨著越來越多的生物藥物得到批準(zhǔn)和投入生產(chǎn),臨床使用量達(dá)到數(shù)十到數(shù)百毫克,對生產(chǎn)制造純化工藝的效能和成本要求也越來越高。生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展對生產(chǎn)制造規(guī)模和產(chǎn)品純度的要求也越來越嚴(yán)格。

據(jù)統(tǒng)計(jì),抗體藥物開發(fā)的60%資金投入都在下游純化工藝的建立,藥物制造成本可達(dá)到售價的20-25%.上海交通大學(xué)生物制造實(shí)驗(yàn)室主任李榮秀教授指出:“細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)率從0.1g/L提高到1g/L,可以引起下游純化成本比例從45%到70%,這是所有生物制藥企業(yè)不可忽視的一個環(huán)節(jié)。生產(chǎn)中可以減少純化步驟,縮短生產(chǎn)周期,降低生產(chǎn)成本,提高生產(chǎn)效率,將在生物技術(shù)藥物制造純化方面發(fā)揮重要作用。”

嘉和生物藥業(yè)有限公司產(chǎn)品及工藝研發(fā)部總監(jiān)李曉輝認(rèn)為:“抗體藥物下游純化工藝的開發(fā)是一個復(fù)雜的過程,需要綜合考慮純度、收率、成本、時間等因素。”

抗體藥物質(zhì)量分析:QbD(質(zhì)量源于設(shè)計(jì))理念重要性凸顯

抗體藥物質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)的建立和驗(yàn)證是藥物最終獲得批準(zhǔn)進(jìn)入生產(chǎn)流通的核心環(huán)節(jié),目前我國還沒有完全形成標(biāo)準(zhǔn),需要學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界積極配合共同制定符合標(biāo)準(zhǔn)的抗體藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司蛋白質(zhì)分析及生物分析服務(wù)執(zhí)行主任王少雄博士在報告中提到:“根據(jù)目前美國FDA通用的QbD理念,質(zhì)量分析檢測需要貫穿整個過程,對最終產(chǎn)品有著至關(guān)重要的影響。在抗體藥物研發(fā)過程中,從細(xì)胞株構(gòu)建、細(xì)胞工藝開發(fā)、純化和制劑等環(huán)節(jié)都需要進(jìn)行嚴(yán)格的檢測,包括蛋白A高效液相法色譜滴度分析,糖基化分析,聚體分析、肽圖、結(jié)合力分析、效價分析、宿主細(xì)胞DNA、殘留細(xì)胞DNA、殘留蛋白A等的檢測。”

QbD(質(zhì)量源于設(shè)計(jì))理念在制藥領(lǐng)域中愈受重視

在制藥技術(shù)發(fā)展及“十二五”醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)相關(guān)規(guī)劃的推動下,我國抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速,"2012生物制藥工程論壇"演講嘉賓們也紛紛看好抗體藥物發(fā)展前景,上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司副總裁陳智勝更直言:“中國生物藥平臺已非常成熟,在接下來的兩到三年里,中國會出現(xiàn)世界上最新的一個單克隆抗體產(chǎn)品。”(作者:馮見)